Авторы статьи, опубликованной в журнале Genome Medicine, изучили влияние генетических вариаций на снижение активности фермента PAM (пептидилглицин-альфа-амидирующая монооксигеназы), который регулирует работу множества гормонов, включая GLP-1.
В процессе эксперимента здоровые взрослые люди с генетическим вариантом p.S539W и без него выпивали раствор глюкозы, после чего у них измерялся уровень сахара в крови каждые 5 минут в течение 4 часов. У людей с p.S539W был обнаружен повышенный уровень GLP-1, хотя уровень глюкозы снижался с той же скоростью, как и у лиц без этой генетической мутации. Признаки резистентности к GLP-1 наблюдались и у мышей с нокаутированным геном PAM: повышенный уровень GLP-1, ускоренное опорожнение желудка и снижение реакции на GLP-1 в клетках поджелудочной железы и кишечника.
Также было показано, что генетический дефект PAM не влияет на аффинность рецепторов GLP-1 и на интенсивность через них передаваемых сигналов. По мнению ученых, это говорит о том, что резистентность к GLP-1 возникает на более поздних стадиях заболевания. Далее, с помощью мета-анализа (число участников 1119 человек) было установлено, что пациенты с генетическими вариациями PAM хуже отвечают на терапию агонистами GLP-1 в отношении нормализации уровня глюкозы и HbA1c. По словам исследователей, дальнейшее изучение механизма резистентности к GLP-1 станет еще одним шагом на пути к персонализированной медицине и позволит создать препараты, подходящие для пациентов с резистентностью к GLP-1.
Umapathysivam, M.M., Araldi, E., Hastoy, B. et al. Type 2 diabetes risk alleles in peptidyl-glycine alpha-amidating monooxygenase influence GLP-1 levels and response to GLP-1 receptor agonists. Genome Med 18, 40 (2026). https://doi.org/10.1186/s13073-026-01630-0
